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《药理学》,第二节 常用的抗肿瘤药物

来源:杜英新文科普网   时间: 2021-10-11

  一、影响核酸生物分解的药物

  又称抗代谢药,是摹拟一般代谢物资,如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学构造所分解的类似物,与有关代谢物资发作特异性的拮抗感化,从而搅扰核酸,特别是DNA的生物分解,阻挠瘤细胞的盘据繁衍。它们是细胞周期特异性药物,重要感化于S期。

  5-氟尿嘧啶

  5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil,5-FU),是尿嘧啶5位的氢被氟庖代的衍生物,是抗嘧啶药。

  【药理作用】在细胞内改变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)而按捺脱氧胸苷酸合成酶,阻挠脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸(dTMP),从而影响DNA的分解。别的,5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷(5-FUR)后,也能掺入RNa 中搅扰蛋白质分解,故对其他各期细胞也有感化。

  【体内进程】口服接收不规则。常静脉给药。散布于满身体液,肿瘤构造中的浓度较高,易进入脑脊液内。由肝代谢灭活,变成CO2和尿素辨别由肺和尿排挤。

  【不良反应】重要为胃肠道反响,重者血性下泻而死。骨髓按捺、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能伤害。

  【临床使用】对多种肿瘤显著,特殊是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好;对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也显著。

  图49-4 几种药物阻断DNA分解的感化环节

  MTX=甲氨蝶呤;6-MP=6-颈嘌呤;5-FU=5-氟尿嘧啶;

  HU=羟基脲;6-TG=6-硫鸟嘌呤;Ara-C=阿糖胞苷

  6-颈基嘌呤

  6-颈嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所庖代的衍生物,为抗嘌呤药。

  【药理作用】在体内先经酶催化酿成硫代肌苷酸,它阻挠肌苷酸改变为腺苷酸和鸟苷酸,搅扰嘌呤代谢、障碍核酸分解,对S期细胞及他期细胞显著。肿瘤细胞对6-MP可发生耐药性,因耐药性细胞中6-MP不容易转变成硫代肌苷酸或发生后敏捷降解之故。

  【体内进程】口服接收优越。散布到各构造,局部在肝内经黄嘌呤氧化酶催化为无用的硫尿酸(6-thiouricacid)与真相物一同由尿渗出。静脉注射的t1/2约为90分钟。抗痛风药别嘌醇可搅扰6-MP变成硫尿酸,故能加强6-MP的抗肿瘤感化及毒性,适用时应留意减量。

  【不良反应】多见胃肠道反响和骨髓按捺;多数病人可呈现黄疸和肝功能妨碍。偶见高尿酸血症。

  【临床使用】对儿童急性淋巴性白血病疗效好,因起效慢,多作保持药用。大剂量用于医治绒毛上皮癌有必然疗效。

  甲氨蝶呤

  甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)别名氨甲蝶呤,(amethopterin),化学构造与叶酸类似,是抗叶酸药。

  【药理作用】甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有弱小而耐久的抑制作用,使5,10-甲撑四氢叶酸缺乏,脱氧胸苷酸(dTMP)分解受阻,影响DNA分解(图49-4);MTX也可阻挠嘌呤核苷酸的分解,由于嘌呤环上的第2和第8碳原子是由FH4照顾的一碳基团(如-CHO-,=C-)所供应,故能搅扰RNA和蛋白质的分解。

  【体内进程】口服接收优越。1小时内血中浓度达峰值,3~7小时后已不可测到。与血浆蛋白质连系率为50%;t1/2约2小时。由尿中排挤的真相约50%;大批经过胆道从粪排挤。MTX不容易透过血脑屏障。

  【不良反应】较多。可致口腔及胃肠道粘膜伤害,如口腔炎、胃炎、腹泻、便血乃至灭亡。骨髓按捺可致白细胞、血小板增加以致全血象下落。也有脱发、皮炎等。妊妇可致畸胎、死胎。大剂量临时用药可致肝、肾伤害。

  【临床使用】用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。甲酰四氢叶酸能拮抗MTx 医治中的毒性反响,现主意先用很大剂量MTX(3~5~25g/m2),当前再用甲酰四氢叶酸作为救济剂,以维护骨髓一般细胞,对成骨肉瘤等有良效。

  近些年发明癌细胞可对MTX发生耐药性,重要是基因扩增发生更多二氢叶酸还原酶而至,也与MTX进入细胞增加等有关。

  阿糖胞苷

  【药理作用】阿糖胞苷(cytarabine,AraC)在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷,进而按捺DNA多聚酶的活性而影响DNA分解;也可掺入DNA中搅扰其复制,使细胞灭亡。S期细胞对之最敏感,属周期特异性药物。

  【体内进程】因不波动,口服易毁坏。静脉注射(5~10mg/kg)20分钟后少数癫痫症状具体有哪些患者血中已测不到。重要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷,敏捷由尿排挤。

  【不良反应】对骨髓的按捺可惹起白细胞及血小板增加。久用后胃肠道反响分明。对肝功能有必然影响,呈现转氨酶降低。

  【临床使用】医治成人急性粒细胞或单核细胞白血病的显著药物。对实体瘤独自使用疗效不称心。

  羟基脲

  H2N-CO-NHOH

  【药理作用】羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)能按捺核苷酸还原酶,阻挠胞苷酸改变为脱氧胞苷酸,从而按捺DNA的分解。它能选择性地感化于S期细胞。口服接收很快,1小时血药浓度达峰值,6小时消逝。能透过红细胞膜和血脑屏障。重要由肾渗出。

  【不良反应】重要为按捺骨髓。也可有胃肠道反响。可致畸胎,妊妇忌用,肾功能不良者慎用。

  【临床使用】对慢性粒细胞白血病有确效,也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也有临时减缓感化。用药后可使瘤细胞会合于G1期,故常作为同步化药物以进步肿瘤对化疗或放疗的敏感性。

  表49-1 其他经常使用抗代谢药

  药名

  感化特性

  不良反应

  替加氟(tegafur;呋喃氟尿嘧啶,ftorafur,FT-207)

  为5-FU的衍生物,在肝内活化为氟尿嘧啶而起感化。重要用于胃、直肠、结肠、肝、乳癌等

  与5-FU类似,较轻

  安西他滨(ancitabin;环胞苷,cyclocytidine,cyclo-C)

  为Ara-C脱水衍生物,在体内逐步水解放出Ara-C而显效。抗瘤谱广。t1/2较长。用于急性白血病、恶性淋巴瘤等。

  骨髓按捺,较轻;可有体位性低血压,腮腺痛及流涎

  6-硫鸟嘌呤(tioguanine,6-thioguanine,6-TG)

  与6-MP类似。重要用于急性白血病。与Ara-C结合使用对减缓急性粒细胞或单核白血病疗效较好。

  骨髓按捺和胃肠道反响,较6-MP轻。

  溶癌呤(tisupurine,AT-1438)

  为6-MP的磺酸钠盐,易溶于水,在体内分化为6-MP而显效。感化快,不容易经过血脑屏障。用于急性白血病、绒癌和恶性葡萄胎较好

  骨髓按捺,胃肠道反响。

  二、干脆毁坏DNA并阻挠其复制的药物

  (一)烷化剂

  烷化剂(alkylatingagents)又称烃化剂,是一类化学性质很生动的化合物。它们具备生动的烷化基团,能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起感化,常可构成穿插联合或惹起脱嘌呤感化,使DNA链断裂,在下一次复制时,又可使核碱酸对错码,形成DNA构造和功用的伤害,重者可致细胞灭亡(图49-5)。

  图49-5 氮芥为例的烷化感化和DNA穿插联合示意图

  氮芥为一双(氯乙)胺化合物(R=CH3)

  (1)经开释Cl、份子间环化,构成不隐定的乙撑亚胺离子(叔胺)

  (2)后,马上翻开环链而构成具备活性的碳鎓(caubonium)离子

  (3)随即与DNA-鸟嘌呤(4)的N-7反响天生7-烷鸟嘌泠(5)N-7则可再转

  变成季胺N。具备双功用基团的烷化剂尚可持续第二个环化(6)再发生一个碳鎓离子

  (7)与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤构成链间穿插联合(8)

  氮芥

  氮芥(chlorethamine,nitrogenmustard,mechlorethamine,HN2)是最早使用的烷化剂,选择性低,部分刺激性强,必需静脉注射。感化敏捷而长久(数分钟),但对骨髓等按捺的结果却较久。今朝重要应用其速效的特性,作为纵隔压榨症状分明的恶性淋巴瘤的化学治疗,和地区动脉内给药或半身化疗(压榨主动脉阻断下身轮回),医治头颈部等肿瘤,以进步肿瘤部分的药物浓度和增加毒性反响。可有恶心、吐逆、昡晕、目力消退、脱发、黄疸、经期平衡和皮疹等不良反应。

  环磷酰胺

  环磷酰胺(cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX)为氮芥与磷酰胺基连系而成的化合物(见图49-6)。

  图49-6 环磷酰胺的体内代谢

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  【药理作用】环磷酰胺在体外无活性,在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环天生两头产品醛磷酰胺(aldophosphamide),它在肿瘤细胞内,分化出有强效的磷酰胺氮芥(phosphamide mustard),才与DNA发作烷化,构成穿插联合,按捺肿瘤细胞的发育繁衍。环磷酰胺抗瘤谱较广,对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也显著。

  【体内进程】口服接收优越,1小时后血中药物达峰浓度,17%~31%的药物以真相由粪排挤。30%以活性型由尿排挤,对肾和膀胱有刺激性。静脉注射6~8mg/kg后,血浆t1/2约为6.5小时。在肝及肝癌构造中散布较多。

  【不良反应】环磷酰胺可口服或打针;吐逆、恶心反响较轻,静脉注射大剂量时仍多见;脱发发生率较其他烷化剂为高约30%~60%,多发作于服药3~4周后;按捺骨髓,对粒细胞的影响更分明;对膀胱粘膜刺干可致血尿、蛋白尿;偶可影响肝功能,招致黄疸;还致凝血酶原增加;久用可致闭经或精子增加。

  噻替派

  噻替派(thio-tepa,triethylenethiophosphoramide,TSPA)构造中含三个乙撑亚胺基,能构成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基连系,影响瘤细胞的盘据。其选择性较高,抗瘤谱较广,重要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等,对骨髓有抑制作用,惹起白细胞和血小板增加,但较氮芥轻。胃肠道反响少见,部分刺干小,可作静脉注射、肌内打针及动脉内给药与胸(腹)腔内给药。

  白消安

  白消安(busulfan)别名马利兰(myleran),属磺酸酯类,在体内解离后起烷化感化。小剂量便可分明按捺粒细胞天生,对慢性粒细胞白血病疗效明显(减缓率80%~90%)。剂量进步可抑制全血象。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无用。对其他肿瘤疗效不分明。口服接收优越。静脉注射后2~3分钟内90%药物自血中消逝。绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排挤。本药的胃肠道反响少,对骨髓有抑制作用。久用可致闭经或睾丸萎缩,偶见出血、再生障碍性血虚及肺纤维化等严峻反响。

  表49-2 其他经常使用烷化剂

  药 名

  感化特性

  不良反应

  氮甲(N-formylsarcolysin,N-F)

  对精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效较分明。对恶性淋巴瘤亦显著

  骨髓按捺及胃肠道反响

  消卡芥(消瘤芥nitrocophac,AT-1258

  对肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、喉癌等均显著

  同上

  卡莫司汀(卡氮芥,carmustine,BCNU)

  脂溶性大,能透过血脑屏障进入脑组织,用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病等

  同上

  罗莫司汀(环己亚硝脲,lumustine,CCNU)及司莫司汀(甲环亚硝脲,semustine,meCCNU)

  均较BCNU为优,对运动细胞的杀灭感化很强,能延伸S期。多用于肺癌、肠癌,对脑瘤和肺癌脑转移、骨转移亦显著

  同上,肝功不良者慎用

  丙卡巴肼(甲基芐肼,procarbazine,PCZ)

  对何杰金病,淋巴瘤显著

  同上,肾萎缩,骨髓按捺,胃肠道反响

  达卡巴嗪(甲氮咪唑胺,dacarbazine,DTIC)

  对黑色素瘤,脑瘤,淋巴瘤类显著

  胃肠道反响

  六甲密胺(altretamine,hexamethylmelamine,HMM)

  按捺核酸分解,对小细胞肺癌、卵巢癌乳癌显著

  胃肠道反响

  美法仑(melphalen)

  对乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤显著

  胃肠道反响,骨髓按捺

  (二)抗生素类

  丝裂霉素C

  【药理作用】丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)化学构造中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团,具备烷化感化。能与DNA的双链穿插联合。可抑制DNA复制,也能使局部DNA断裂。属周期非特异性药物。打针后敏捷由血浆消逝,经肾渗出。

  【不良反应】骨髓按捺以白细胞和血小板下落最分明,也常有恶心、吐逆郑州好的癫痫医院是哪家、腹泻等症状。打针部分刺激性较大。偶见心脏毒性。

  【临床使用】抗瘤谱广,可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。

  博来霉素

  博来霉素(平阳霉素,bleomycin,BLM)为多种糖肽抗生素的混合物。

  【药理作用】能与铜或铁离子络合,使氧分子转成氧自由基,从而使DNA单链断裂,阻挠DNA复制,搅扰细胞分裂繁衍。属周期非特异性药物,感化于G2及M期,并延缓S/G2界限期及G2期工夫。

  【体内进程】给药后普遍散布到各构造,以肺及鳞癌较多,在该处不容易被灭活,而其他构造的水解酶能使之敏捷灭活。赘瘤使其灭活较癌瘤者快。重要由肾渗出。

  【不良反应】对骨髓和免疫的按捺及胃肠道反响均不严峻;约有1/3患者用药后可有发烧、脱发等。多数患者可有皮肤色素冷静。最严峻是肺纤维化,与剂量有关。

  【临床使用】重要用于鳞状上皮癌(头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等)。与DDP及VLB适用医治睾丸癌,可达根治结果。也用于淋巴瘤的结合医治。

  (三)顺铂及卡铂

  顺铂(顺氯氨铂,cisplatin,DDP)先将所含之氯解离,然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶构成DNA单链内两点的穿插联合,也能够构成双链间的穿插联合,从而毁坏DNA的构造和功用。对RNA和蛋白质分解的抑制作用较弱。属周期非特异性药物。

  它在体内重要堆积于肝、肾及膀胱。在血浆中与卵白的连系率约90%,1小时后残留在血浆的铂缺乏10%,重要以真相经肾渗出,渗出较慢。

  重要不良反应有肾毒性,吐逆、恶心的发生率较高。还能致听力消退及神经症状。

  顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与BLM及VLB结合化疗,能够根治;对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也显著。

  卡铂(carboplatin)的抗癌感化与顺铂类似,但其不良反应不一样,重要是骨髓按捺。

  新的铂类抗肿瘤药草酸铂(oxaliplatin)具备高效和低毒的特性,今朝正在持续临床试用中。

  三、搅扰转录进程阻挠RNA分解的药物

  放线菌素D

  放线菌素D(dactinomycin,DACT)是多肽抗生素,国产物称重生霉素。

  【药理作用】放线菌素D能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基对之间,与DNA连系成复合体,障碍RNA多聚酶的功用,阻挠RNA特殊是mRNA的分解,从而阻碍蛋白质分解而按捺肿瘤细胞发育。属周期非特异性药物,但对G1期感化很强,且可阻挠G1向S期的改变。

  【体内进程】口服疗效差。静脉注射后2分钟内敏捷散布到构造内。肝、肾中药物浓度较高。24小时内,有10%~20%由尿中排挤,50%~90%由胆汁渗出。

  【不良反应】恶心、吐逆、口腔炎常现。骨髓按捺先呈血小板增加,后即呈现全血细胞增加。有部分刺激作用,可致痛苦悲伤和脉管炎。还致脱发、皮炎、畸胎等。

  【临床使用】抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌赘瘤及神经母细胞瘤等的疗效较好。

  阿霉素

  阿霉素(doxorubicin,adriamycin,ADM)能嵌入DNA碱基对之间,阻挠转录进程,按捺RNA分解,也阻挠DNA复制。属周期非特异性药物。

  不良反应有骨髓按捺及口腔炎,尤应留意其心脏毒性,晚期可呈现各类心律失常,积聚量大时可致心肌伤害或心力衰竭。应将总量限定在550mg/m2以下。

  临床抗瘤谱广,疗效高,可用于多种结合化疗。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及赘瘤类。

  表49-3 其他按捺转录进程的抗生素

  药 名

  感化特性

  不良反应

  柔红霉素(daunorubicin,DNR)

  能嵌入DNA碱基对中,毁坏DNA的模板功用,阻挠转录进程而按捺DNA及RNA的分解。重要用于急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病

  骨髓按捺和心脏毒性较大

  普卡霉素(plicamycin;光芒霉素,mithramycin)

  可与DNA以非共价键连系,障碍RNA分解,搅扰转录进程。还能阻断甲状旁腺激素对骨钙的代谢作用,重要用于睾丸胚胎瘤,也用于改正乳癌等而至血钙过高宁夏看癫痫病的专科>

  恶心、吐逆、腹泻、皮肤色素冷静、血小板增加。对肝、肾也有必然伤害。

  四、影响蛋白质分解的药物

  长春碱类

  重要有长春碱(vinblastin,VLB)及长春新碱(vincristin,VCR),它们为夹竹桃科长春花(Vinca rosea L.)植物所含的生物碱。

  【药理作用】可使细胞有丝分裂中止于中期。对有丝分裂的抑制作用,VLB较VCR强,但后者的感化不可逆。感化机制在于药物与纺锤丝微管卵白连系,使其变性,从而影响微管拆卸和纺锤丝的构成。是感化于M期的药。

  【不良反应】VLB可惹起骨髓按捺、白细胞及血小板增加。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺干招致血栓性静脉炎。VCR对骨髓按捺不分明,重要惹起神经症状,显示为指、趾麻痹、腱反射愚钝或消逝、外周神经炎等。

  【临床使用】VLB重要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好,起效较快,常与强的松合用作引诱减缓药。对淋巴瘤类也显著,并常与其他范例抗癌药合用于多种癌瘤的医治。

  鬼臼毒素类

  鬼臼毒素(podophyllotoxin)是草木西藏鬼臼(Podophyllus emodii Wall)的有效成分,经革新半分解又得依托泊甙(鬼臼乙叉甙,足草乙甙,etoposid,vepesid,VP16)。鬼臼毒素能与微管卵白相结合而毁坏纺锤丝的构成。但VP16则不一样,它能搅扰DNA拓朴异构酶,阻挠DNA复制。

  VP16单用虽也显著,但临床上常与顺铂结合用于医治肺癌及睾丸肿瘤,有良好效果。也用于作淋巴瘤类的二结医治。同类药鬼臼噻吩甙(VM26)治脑瘤显著。

  不良反应有骨髓按捺及胃肠道反响。

  三尖杉酯碱

  三尖杉酯碱(harringtonine)从三尖杉属草木的枝、叶和树皮中提取而得。其感化机制是按捺蛋白质分解的起步阶段,并使核蛋白体分化,释出重生肽链,但对mRNA或tRNA与核蛋白体的连系并无阻抑感化。

  它对急性粒细胞白血病疗效较好,对急性单核细胞白血病也显著。只作迟缓静脉滴注用。不良反应有白细胞增加及胃肠道反响,也有心率放慢、心肌缺血等。

  L-门冬酰胺酶

  L-门冬酰胺是主要氨基酸,某些肿瘤细胞不可自行分解,需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺少门冬酰胺供给,发育受抑。一般细胞能分解门冬酰胺,受影响较少。重要用于急性淋巴细胞白血病,减缓率约60%,但不耐久。常现的不良反应有胃肠道反响及肉体症状。也可有血浆卵白低下及出血。偶见过敏反应,应作皮试。

  五、激素类

  人们早已留意到乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤及睾丸肿瘤等均与响应的激素平衡有关,因而使用某些激素或其拮抗药,改动平衡形态,能够按捺这些肿瘤发育,且无骨髓按捺等不良反应。但激素感化普遍,使用不当,也无用。

  肾上腺皮质激素

  能按捺淋巴构造,使淋巴细胞消融。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好,效快但长久,且易发生耐药性。对慢性淋巴细胞白血病除减低淋巴细胞数量外,还可减缓伴发的本身免疫性血虚。对其他癌无用,且能够因按捺免疫功用而滋长癌瘤扩大。仅在癌瘤惹起发烧不退、毒血症状分明时可大批短时间使用以改良症状(应适用抗癌药及抗菌药)。经常使用的有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等。

  雌激素

  用于前线腺瘤医治,因可抑制下丘脑及垂体,减低促间质细胞激素的排泄,从而增加睾丸间质细胞排泄睾丸酮;增加肾上腺皮质排泄雄激素;还用于绝经7年以上的乳癌而有内脏或软组织转移者。

  雄激素

  对早期乳癌,特别是骨转移者效佳;可抑制促卵泡激素的排泄,在肿瘤细胞对立乳腺增进激素(或催乳素)的促进作用,不利于乳癌发育。

  他莫西芬

  他莫西芬(tamoxifen)为抗雌激素药,它可在靶构造上拮抗雌激素的感化.已证明,某些乳癌细胞的发育有赖于雌激素,且在乳癌构造上已检出雌激素受体,故可用于医治早期乳癌。与雄激素的疗效同,但无后者的男性化反作用。

  氨鲁米特

  氨鲁米特(氨基导眠能,aminoglutethimide)为催眠药格鲁米特(导眠能)的衍生物,具备按捺肾上腺皮质激素分解及阻挠雄激素改变为雌激素的感化。可用于绝经后早期乳腺癌。

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